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城市恢复和平后，大反派重整旧军卷土重来，并勾结外星邪恶势力兰格企图称霸地球。 忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克饰）、拉斐尔（艾伦·里奇森饰）、多纳泰罗（杰里米·霍华德饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍尔饰）以及女记者阿普丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯饰） （梅根·福克斯 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 饰）和蒙面义务警员凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 饰）并肩作战，向恶棍发起攻击。斯莱德（布莱恩·泰 饰）越狱后，联手与 疯狂科学家巴克斯特·斯托克曼（泰勒·佩里饰）和他的两个笨手笨脚的得力助手猪面和牛头联盟发布了一个遏制世界的恶魔计划。当海龟们与斯莱德和他的帮派对峙时……
